Telosoma

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Telosoma
Imagen de microscopía que muestra cromosomas preparados mediante una técnica conocida como FISH (Hibridación fluorescente in situ), en la que se observan los telómeros en amarillo.
Para otros usos de este término, véase Telosoma (desambiguación).

El telosoma (del griego: ‚Äėő§ő≠őĽőŅŌā‚Äô, fin y ‚ÄėŌÉőŅőľőĪ‚Äô, cuerpo), tambi√©n llamado complejo protector o shelterina, es un complejo proteico, perteneciente al grupo de prote√≠nas de uni√≥n a tel√≥meros (TBPs), que se une al extremo final del ADN telom√©rico, que a su vez est√° situado en los extremos de los cromosomas de eucariotas.[1] Su n√ļcleo est√° formado por seis subunidades, POT1, TRF1 y TRF2, que se unen directamente al ADN, y TIN2, TPP1 y RAP1, que cumplen otras funciones.[2] A su vez, este n√ļcleo se une o interact√ļa m√°s o menos temporalmente con un gran n√ļmero de otras prote√≠nas no espec√≠ficas de tel√≥meros, llamadas en ocasiones prote√≠nas asociadas o accesorias al telosoma, como PINX1 o Apollo. Algunos autores creen que se trata de un punto central en una aut√©ntica red de regulaci√≥n a la que denominan "interactoma" de los tel√≥meros.[3]

Varias unidades de shelterina (el complejo de seis subunidades) se pueden unir entre s√≠. Parece ser que esta situaci√≥n estabiliza una estructura especial del ADN, denominada "bucle T" (T-loop, en ingl√©s), en forma de lazo, a la que se ha implicado en la inhibici√≥n de la telomerasa.[2] Se han atribuido as√≠ mismo otras funciones al telosoma, entre ellas, la protecci√≥n de los tel√≥meros, probablemente inhibiendo la reparaci√≥n del ADN, ya que de otro modo los extremos ser√≠an interpretados como rupturas intracatenarias, y, por tanto, desencadenar√≠a una respuesta de reparaci√≥n err√≥nea, como el NHEJ. As√≠ mismo parece que reprimen la forma en que las prote√≠nas de se√Īalizaci√≥n de da√Īo en el ADN ATR y ATM arrestan el ciclo celular. Esto sugiere que un acortamiento intenso de los tel√≥meros parar√≠a la divisi√≥n celular. Tambi√©n estabiliza el final del cromosoma de forma directa, y regulan la longitud del tel√≥mero.

El telosoma es una estructura bastante conservada, aunque pueden variar las proteínas que la forman. Existen excepciones de organismos sin telosomas, como en algunos insectos, y muy notablemente en Drosophila melanogaster. En plantas, aunque existen datos de TBPs y existen homólogos de las proteínas en animales, se desconoce hasta el momento como están organizadas.[4] Algunos elementos del telosoma han sido implicados en varias afecciones, como el cáncer, el envejecimiento y la disqueratosis congénita.[5]

Contenido

Historia y problemas terminológicos

Diagrama muy esquemático de la disposición de las proteínas del telosoma de los telómeros de mamífero. En esta localización, el ADN forma un bucle grande, denominado bucle-T (T-loop). La hebra 3' del ADN termina en forma de cadena sencilla, constituyendo el "saliente" (overhang) 3' del extremo del cromosoma. La presencia de cadenas sencillas de ADN libres podría activar los sistemas de reparación, comprometiendo de esa manera la estabilidad del telómero. Para que esto no suceda, el extremo 3' invade una zona posterior de doble cadena del cromosoma, hibridando consigo misma. POT1 estabiliza esta estructura, que recibe el nombre de bucle-D (D-loop).

El interés por el estudio de los telómeros, la región final no codificante repetitiva de los cromosomas lineales de eucariotas, radica en que se han implicado en fenómenos tan importantes como el envejecimiento o el cáncer.[6]

  • Las primeras hip√≥tesis a cerca de la naturaleza diferente del ADN del final de los cromosomas partieron de Hermann Joseph Muller (1938) y Barbara McClintock (1939).[7] El primero de ellos fue quien acu√Ī√≥ el t√©rmino "tel√≥mero".
  • El t√©rmino "telosoma" se emplea a√ļn en gen√©tica como sin√≥nimo de cromosoma teloc√©ntrico.[8]
  • Las primeras evidencias de que la cromatina telom√©rica ten√≠a un comportamiento distinto y probablemente un grupo de prote√≠nas no nucleosomales asociadas, habl√°ndose ya de un "complejo telom√©rico" vienen en 1984 con los trabajos en los protozoos Tetrahymena y Oxytricha de Gottschling y Cech.[9]
  • El mismo Gottschling, trabajando en 1992 con Virginia Zakian y Jocelyn Wright descubre y caracteriza este complejo en Saccharomyces cerevisiae, y tambi√©n una de las prote√≠nas que forman parte del mismo, RAP1. Dado que el tama√Īo result√≥ ser mayor que el nucleosoma, y por semejanza con √©ste, acu√Īaron el t√©rmino "telosoma" para denominarlo.[10]
  • En 1999 Titia de Lange y su equipo de la Universidad Rockefeller descubrieron que el ADN telom√©rico posee una conformaci√≥n especial a la que denomina T-Loop (Tail-loop), y que la prote√≠na TRF2 podr√≠a ser la responsable de catalizarla.[11]
  • A lo largo de la siguiente d√©cada se fueron descubriendo todos los componentes del complejo protector, y finalmente en 2004 Zou Songyang y su equipo se dieron cuenta de que, los complejos de TRF1 y TRF2, que previamente se pensaba que eran entidades separadas con distintas funciones, formaban una estructura de alto orden unida por TIN2, proponiendo restringir el t√©rmino telosoma al conjunto de estas seis prote√≠nas.[12]
  • En 2005 el grupo de Titia de Lange, observando que existen muchas otras prote√≠nas en contacto con el complejo, establece una serie de criterios para determinar cu√°les de ellas pertenecen al telosoma, en especial la exclusividad de funci√≥n. Tambi√©n propone un nuevo t√©rmino, "Shelterin", cuya traducci√≥n m√°s difundida al castellano ser√≠a "complejo protector", aunque tambi√©n se emplea shelterina.[2]
  • Actualmente Zhou admite la confusi√≥n terminol√≥gica refiri√©ndose al complejo con una mezcla de ambos t√©rminos en sus publicaciones, denomin√°ndola "Telosome/shelterin".[13]

Aislamiento

El aislamiento de la partícula telosómica se realizó por primera vez en S. cerevisiae. Para ello se aprovechó el hecho de que esta estructura protege el ADN de la proteólisis por diversas nucleasas. Una vez escindidos, se recuperan como complejos solubles de ADN-Proteína. El procedimiento hasta cierto punto similar al que se empleó para el aislamiento y estudio de los nucleosomas. A partir de la fase soluble, se verificó que la proteína RAP1 formaba parte del complejo cuando éste inmunoprecipitaba empleando anticuerpos contra RAP1. También se verificó que la zona periférica es altamente accesible a enzimas.[10]

Modelo del telosoma seg√ļn el grupo de Titia de Lange. Se muestra la forma en que se unen al ADN telom√©rico, as√≠ como los principales dominios de cada prote√≠na.

El desarrollo de la proteómica ha variado en gran medida las técnicas de aislamiento y estudio:

  • Habitualmente se ha empleado la inmunoprecipitaci√≥n con anticuerpos contra la versi√≥n humana de RAP1 (hRAP1) y por supuesto, los otros componentes, en el aislamiento de telosomas humanos para experimentos a peque√Īa escala. A mayor escala se han utilizado geles SDS-PAGE y posteriormente se han identificado los fragmentos mediante espectrometr√≠a de masas.[12]
  • Actualmente se vienen ensayando refinamientos de estas t√©cnicas espectrom√©tricas que adem√°s ofrecen un alto rendimiento, como la espectrometr√≠a de masas de alta resoluci√≥n con cuantificaci√≥n "label free", es decir, sin marcado. Un protocolo que implica todas estas t√©cnicas ha conseguido aislar 62 prote√≠nas de uni√≥n a tel√≥meros, incluidas todas las del telosoma:
  1. Mediante procedimientos químicos se ligan los complejos proteicos que se puedan formar incluso por tiempos muy cortos.
  2. Se purifican en columnas de afinidad en las que se emplean anticuerpos contra TIN2
  3. Se revierte el ligamiento químico, se digiere mediante endoproteasas y se purifican los péptidos en fase sólida a microescala.
  4. Se identifican los péptidos mediante un refinamiento de la espectroscopia de masas llamado nano-LC-FTICRMS (del inglés: nano-liquid chromatography- linear quadrupole ion trap-Fourier transformion cyclotron resonance mass spectrometry: Espectrometría de masas de resonancia de ciclotrón con trampa iónical lineal cuadrupolo de transformada de Fourier en fase de nanolíquido).[14]

Componentes y estructura en telosomas de mamífero

Actualmente es el modelo mejor comprendido y estudiado. El telosoma es un complejo multiproteico cuya masa molecular es aproximadamente 1 MDa.[12] Está compuesto por seis proteínas: POT1, TRF1 y TRF2, que se unen directamente al ADN, y TIN2, TPP1 y RAP1, que se unen a las anteriores.[3]

ADN telomérico

Artículo principal: Telómero

Los telosomas se unen con fuerza y especificidad a la secuencia telom√©rica. Se ha visto que en su posici√≥n obliga al ADN a formar una estructura especial que se denomina Bucle-T.[2] Una de las primeras conclusiones que se obtuvieron es la verificaci√≥n de que todo el ADN telom√©rico est√° dentro de esta conformaci√≥n. Este ADN consiste en secuencias repetitivas no codificantes, (el motivo repetido en humanos en la hebra 3' es [TTAGGG]n), a√Īadidas por una ribonucleoprote√≠na, la telomerasa. Su longitud oscila en humanos entre 2 y 50 kilobases. La hebra 5', al ser complementaria de esta secuencia, es rica en citosina, con lo que habitualmente se la denomina hebra C, mientras que a su complementaria se la denomina hebra T. √Čsta √ļltima termina en un segmento de unos 75-300 nucle√≥tidos en forma de ADN de cadena sencilla. Este segmento, denominado "saliente" (overhang) invade la doble hebra del tel√≥mero en un punto pr√≥ximo a su comienzo.[11] En 2007 un equipo de cient√≠ficos de la ENS de Lyon, dirigidos por Eric Gilson, elucidaron la forma en que la prote√≠na telos√≥mica TRF2 cataliza esta invasi√≥n. Utilizando pl√°smidos y observaciones mediante microscop√≠a de fuerza at√≥mica propusieron que la TRF2, acopl√°ndose cerca del saliente 3', obliga al ADN a superenrollarse en sentido dextr√≥giro, lo que hace que el ADN vecino se desenrolle, favoreciendo de esta manera la invasi√≥n de la doble hebra por el saliente 3'.[15] [16] Esta zona en la que el saliente 3' se aparea con su propia hebra, y en la que se pueden encontrar tres hebras de ADN simult√°neamente (ADN triplex), se denomina bucle D (D-loop, de Displacement). Una sola repetici√≥n telom√©rica es suficiente para la invasi√≥n. Parece ser que la prote√≠na telos√≥mica POT1 se sit√ļa cubriendo esta zona, y tal vez protegiendo de ese modo el extremo del tel√≥mero.[12]

Subunidades proteicas que se unen al ADN

TERF1

Artículo principal: TERF1
Estructura molecular deducida por estudios de RMN del dominio de unión a ADN telomérico de la proteína humana Trf1. Este tipo de dominio de unión es similar al de c-Myb

La Trf1 humana es una proteína de aproximadamente 60 KDa. Sólo se presenta en forma de homodímero (dos unidades idénticas unidas), incluyendo en el telosoma. Su nombre proviene de las siglas en inglés Telomeric Repeat-Binding Factor 1 (factor de unión a repeticiones teloméricas 1).[17] Su secuencia contiene 439 aminoácidos.[18] El gen está localizado en el cromosoma 8.[17]

Es la proteína más importante del telómero, y la más abundante de las seis del complejo. Se expresa de forma continua a lo largo de todo el ciclo celular, y se une exclusivamente a las repeticiones teloméricas con una fuerza cuatro veces superior a la de su homóloga TRF2. Además de localizarse en el telómero, puede formar estructuras de alto orden con otros dímeros similares sobre el mismo cromosoma, o incluso de otros.[19]

Estructura

Los rasgos estructurales m√°s destacados de esta prote√≠na son: una estructura con 9 őĪ-h√©lices y la presencia de un extremo N-terminal rico en amino√°cidos con cadena lateral ac√≠dica y dos dominios distintos: Uno pr√≥ximo al extremo C-terminal, tipo c-myb, que es un motivo estructural que tambi√©n se encuentra en plantas y levaduras y conocido en otras fuentes bibliogr√°ficas como "telobox" . Se une espec√≠ficamente al ADN telom√©rico.[20] El otro es un motivo central, de unos 200 amino√°cidos exclusivo de la familia de prote√≠nas TRF, conocido como dominio de homolog√≠a TRFH. Habitualmente la prote√≠na dimeriza mediante este dominio, utilizando como interfaz las h√©lices 1, 2 y 9 de cada mon√≥mero.[21]

Interacciones

Mediante el dominio de homología Trf1 interacciona con TIN2, así como con PINX1.[22] Se ha visto que para que se produzca su unión al ADN telomérico, debe estar fosforilada en la serina-435. Además, para que este punto de fosforilación esté accesible, debe ser fosforilada primero por Cdk1. Parece ser, por tanto, que este evento está regulado por el ciclo celular y es máximo durante la mitosis.[23] También se ha visto que la forma fosforilada podría ser sustrato de Pin1 una peptidil-prolil cis/trans isomerasa esencial para su función. Cuando Pin1 se inhibe, Trf1 se fija demasiado a los telómeros y se distorsiona de esta forma su regulación dinámica, perdiéndose gradualmente los telómeros. En ratones deficientes en esta enzima se produce un envejecimiento prematuro mucho más rápido que en congéneres deficientes en telomerasa.[24]

Tambi√©n se ha visto que se une a las tanquirasas, unas PARPs (poli ADP-ribosa polimerasa), es decir, unas prote√≠nas que transfieren ADP-ribosa procedente del NAD a otras prote√≠nas (PARsilaci√≥n), cosa que hace con TRF1. Esta modificaci√≥n inhibe su uni√≥n a tel√≥meros. Es notable el hecho de que, al carecer de se√Īal de importaci√≥n nuclear, debe ser la propia TRF1 la que reclute esta prote√≠na desde su habitual localizaci√≥n citoplasm√°tica, donde se une a otras ocho distintas en localizaciones tan diferentes como la membrana plasm√°tica, el huso mit√≥tico o el aparato de Golgi.[25]

Función

Las principales funciones son:

  • Localizaci√≥n del resto de los componentes: cuando se inactiva TRF1, los dem√°s componentes del telosoma no adquieren una localizaci√≥n correcta. Cuando se carece de la enzima funcional, sus efectos en el fenotipo pueden ser rescatados si se consigue por otros medios que el resto de componentes del telosoma ocupen su lugar. Sin embargo, a√ļn se observan se√Īales telom√©ricas anormales y elongaciones del tel√≥mero anormales. De estos estudios se deduce que su funci√≥n consiste, de un lado, en el reclutamiento y anclaje del resto de los componentes del telosoma, y parece que existe un papel m√°s directo en el mantenimiento de los tel√≥meros.[26]
  • Cohesi√≥n de los tel√≥meros en el proceso de mitosis. Parece ser que junto con TIN2, TRF1 se asocia con el complejo de la cohesina durante la mitosis, cumpliendo en los tel√≥meros el mismo papel que estas √ļltimas en los cromosomas.[25]
Estructura de Cristalografía de rayos X de Trf2 (izquierda) acoplada a TIN2 (derecha).

TERF2

Artículo principal: TERF2

La variante humana de TRF2 es una proteína de 55 534 Da. cuyo punto isoeléctrico es 9,81. El gen que la codifica está localizado en el cromosoma 16 (16q22.1).[27] Su nombre procede de las mismas siglas en inglés que TRF1. Su secuencia consta de 500 aminoácidos y forma un Homodímero (un dímero constituido por dos unidades idénticas). Está presente en dos isoformas.[28] Posee los mismos motivos estructurales que TERF1, pero no puede heterodimerizar con ésta. Además, otra diferencia importante es que su extremo N-terminal es básico.[20]

Interacciones

TRF2 tiene tambi√©n un dominio de homolog√≠a, TRFH, de secuencia distinta, pero con la misma arquitectura molecular.[22] Como en el caso de TRF1, homodimeriza a trav√©s de este dominio. Sin embargo, a diferencia de TRF1, no lo utiliza para unirse a TIN2, sino que emplea una regi√≥n distinta. En lugar de ello, el dominio TRFH de TRF2 se une a una prote√≠na accesoria, Apollo.[29] Se sabe que el da√Īo en el ADN induce la fosforilaci√≥n de TRF2, aunque de manera transitoria. Al menos una prote√≠na parece tener esta capacidad, la prote√≠na quinasa Aurora C.[30] [31] En este mismo contexto, varias prote√≠nas reparadoras tambi√©n pueden unirse a TRF2. Ha sido completamente verificado en el caso de WNR,[32] y BLM, aunque en este caso tambi√©n puede unirse a TRF1. La regulaci√≥n de la funci√≥n de esta helicasa podr√≠a estar coordinada por ambos d√≠meros.[33] As√≠ mismo se ha visto que TRF2 puede unirse al complejo de reconocimiento de origen, concretamente a su componente ORC1. Parece ser que esta uni√≥n, adem√°s de las funciones en el ciclo celular que discutiremos m√°s adelante, cumple un papel en la homeostasis de los tel√≥meros, es decir, en la regulaci√≥n de su longitud.[34]

Por √ļltimo, se han observado interacciones con NBN, RAD50, SUB1 y XRCC6.[35]

Diagrama de las principales prote√≠nas o sistemas que interact√ļan con los componentes del telosoma.
Función

Existen diversas evidencias de que tanto TRF1 como TRF2 están implicados en varios procesos epigenéticos en parte dependientes de un efecto de posición, y regulados por el ciclo celular:

  • Para comenzar, se puede observar que en queratinocitos transformados en interfase, los tel√≥meros se sit√ļan en el tercio interior del n√ļcleo celular formando territorios que no se solapan. TERF2 est√° presente en los tel√≥meros durante todo el ciclo, pero en la transici√≥n entre las fases S/G2 aumenta su s√≠ntesis, de modo que cuando la c√©lula entra en mitosis, puede localizarse a lo largo de todo el cromosoma, lo que en principio indicaba un papel de esta prote√≠na en la mitosis. Parece ser que tanto la posici√≥n de los tel√≥meros como el aumento de s√≠ntesis de TERF2 est√°n mediados por la prote√≠na c-myc.[36]
  • Una nueva t√©cnica de microscop√≠a confocal que evita el fotoblanqueo, conocida como CLEM, permite la observaci√≥n durante tiempos prolongados de c√©lulas vivas, pudi√©ndose registrar de ese modo la din√°mica de algunos procesos durante el ciclo celular. Utilizando esta t√©cnica, un estudio reciente ampli√≥ el citado anteriormente comprobando que los tel√≥meros humanos se sit√ļan en la zona fronteriza entre la eucromatina y la heterocromatina. Los cromosomas acroc√©ntricos no cumplen exactamente esta regla, situ√°ndose m√°s m√°s profundamente en la eucromatina, siempre cerca de unas secuencias de ADN subteloc√©ntrico repetidas llamadas D4Z4. Es interesante destacar que todos los cromosomas de rat√≥n son acroc√©ntricos. En esta localizaci√≥n se asocian en "territorios" formados por dos o tres tel√≥meros, con cierta capacidad de movimiento aleatorio y colisiones en las inmediaciones de su posici√≥n, que cesa si se elimina el ATP del medio.
Se ha propuesto que el TRF2 es esencial para la formaci√≥n de estos territorios, en cooperaci√≥n con otros componentes recientemente descubiertos. Uno de ellos es el ARN telom√©rico, que se asocia con un complejo que se ha denominado TERRA. Se observa, como indicio, que la s√≠ntesis de TERRA desciende mucho al inicio de la mitosis, y aunque la expresi√≥n de TRF2 suele ser bastante constante, queda muy poco cerca de los tel√≥meros, y adem√°s, sus propiedades de uni√≥n cambian, haci√©ndose m√°s l√°bil. Se puede decir lo mismo de TRF1. Se ha atribuido la posici√≥n fronteriza de los complejos a un comportamiento epigen√©tico ambiguo y cambiante de los mismos. Se sabe que los tel√≥meros ejercen un efecto de silenciamiento posicional, y son heterocrom√°ticos, pero al mismo tiempo son transcritos en ARN, adem√°s de ser vistos muy cerca de dominios nucleares SC35, que son ricos en factores de splicing y permisivos en cuanto a transcripci√≥n. Se debe a√Īadir que los tel√≥meros son m√°s abiertos en cuanto a sus efectos epigen√©ticos cuando se acortan.[37]
  • El papel de TRF2 en la regulaci√≥n epigen√©tica de la cromatina pr√≥xima a los tel√≥meros parece a√ļn m√°s importante despu√©s del trabajo publicado por el equipo de la investigadora espa√Īola Mar√≠a Blasco. El ADN pr√≥ximo a los tel√≥meros muestra habitualmente signos de que sus genes est√°n silenciados, y que por tanto forman parte de la heterocromatina: Las histona 4 est√° trimetilada en su lisina 20, y hay una intensa metilaci√≥n de las repeticiones subtelom√©ricas. En ratones que sobreexpresan TRF2, los tel√≥meros se acortan, y desaparecen las se√Īales para la formaci√≥n de heterocromatina, adem√°s de reducirse la presencia de transcritos telom√©ricos.[38]
Estructura molecular de POT1 unido a un decámero de ADN telomérico de cadena sencilla (en gris).

Pot1

Artículo principal: POT1

La isoforma 1 codificada por POT1 es una prote√≠na de 71 KDa perteneciente a la familia de la telombina y contiene 634 amino√°cidos. Su nombre proviene de las siglas en ingl√©s "Protection Of Telomeres".[39] El gen de esta prote√≠na en humanos se localiza en el cromosoma 7 (7q31.33). Contiene 22 exones, de manera que da lugar a cinco variantes (isoformas), por splicing alternativo, denominadas por siglas consecutivas v1-v5, estando las cuatro √ļltimas truncadas por su extremo amino o carboxilo. A√ļn no se sabe su funci√≥n, pero se especula que las distintas formas pueden cooperar en la protecci√≥n de tel√≥meros, y en concreto, la forma -COOH truncada v5 se expresa preferencialmente en tumores producidos por un d√©ficit en la reparaci√≥n de apareamientos de bases err√≥neos, por lo que parece tener un papel en esta funci√≥n.[40] Una de estas isoformas parece ser espec√≠fica de leucocitos.[39] Su mayor nivel de expresi√≥n se alcanza en el tejido testicular, mientras que el menor corresponde al m√ļsculo esquel√©tico y al colon. Utilizando an√°lisis por PSI-BLAST parece que es la prote√≠na del complejo m√°s conservada en la evoluci√≥n.[39]

Estructura

La estructura de POT1 ha sido revelada por cristalograf√≠a de rayos X. Para ello se uni√≥ a una secuencia de diez nucle√≥tidos de ADN monocatenario telom√©rico, puesto que se vio que este es el menor n√ļmero de nucle√≥tidos que necesita para que la uni√≥n sea lo suficientemente fuerte. Esto represent√≥ una sorpresa, ya que su ort√≥logo en Schizosaccharomyces pombe se une a seis, de modo que lo esperado es un m√ļltiplo de seis. Se ha visto que contiene dos pliegues de uni√≥n a oligonucle√≥tido/oligosac√°rido (pliegue OB), uni√©ndose el m√°s pr√≥ximo al amino√°cido N-terminal a los seis primeros nucle√≥tidos, mientras que el segundo se une y protege a otros seis en el saliente 3' de cadena sencilla del tel√≥mero. Las ranuras que unen ADN de cada dominio forman un canal continuo entre ambas.[41]

Uniones
  • TPP1 se une a POT1 por su extremo carboxilo. Esta uni√≥n es tan constante, y se observa una estequiometr√≠a in vivo tan pr√≥xima a 1:1, que con frecuencia se habla del "heterod√≠mero POT1-TPP1".[42] [43] Parece que esta interacci√≥n es necesaria para la localizaci√≥n de POT1 en tel√≥meros, y as√≠ mismo para la regulaci√≥n de la longitud de los mismos interactuando con la telomerasa conjuntamente.[44] Parece, asimismo, que estas dos prote√≠nas pudieran derivar de una √ļnica ancestral, seg√ļn se desprende del an√°lisis de la prote√≠na de uni√≥n a extremos telom√©ricos de ciliados.[45] Esta uni√≥n, adem√°s, inhibe la uni√≥n de RPA a las porciones de ADN en forma de cadena simple, lo que podr√≠a ser una se√Īal err√≥nea de da√Īo.[46] Por √ļltimo se ha visto que la uni√≥n de TPP1 a POT1 aumenta mucho la capacidad de discriminar el ADNss del ARN como sustrato de uni√≥n.[47]
  • TERF2 se puede unir a POT1. Esta uni√≥n no es necesaria para la funci√≥n de protecci√≥n de tel√≥meros, pero aumenta la captaci√≥n de POT1 por estos √ļltimos.[46] [48]
Función

Fundamentalmente dos:

  • Regula la longitud de los tel√≥meros actuando como activador o inhibidor de la telomerasa dependiendo de la posici√≥n de POT1 en el saliente 3'. Se le ha comparado a un interruptor de la telomerasa.
  • Contribuye a la protecci√≥n de los tel√≥meros, inhibiendo la formaci√≥n de puentes anaf√°sicos, y evitando que los sistemas de reparaci√≥n del ADN reconozcan err√≥neamente el saliente 3' como da√Īo en el ADN.

Se ha visto que para realizar estas funciones, aumenta la capacidad de las helicasas WRN y BLM de desenrollar el ADN telomérico.[40]

Subunidades proteicas que interconectan el complejo

Tpp1

Artículo principal: TPP1
Estructura hallada por cristalograf√≠a de rayos X de un p√©ptido que comprende los residuos 90‚Äď243 del dominio N-terminal de la prote√≠na TPP1 humana, en la que se puede observar el Pliegue OB. PDB ID: 2I46.

Su gen también es conocido como ACD (de Adrenocortical dysplasia homolog).

La Tpp1 humana es una proteína codificada en humanos por el gen ADC en el cromosoma 16q22.1. Tiene 544 aminoácidos y un peso molecular de 57,7 KDa. Posee 2 isoformas, siendo la más larga la primera.[49] [50] Recientemente, el equipo de María Blasco ha probado que esta proteína es indispensable para el reclutamiento de la telomerasa in vivo.[51]

Tin2

El gen que codifica la proteína Tin2 humana, TINF2, consta de nueve exones en una secuencia de 3032 pares de bases, dando lugar a dos transcritos, la isoforma 1, con los nueve exones y 451 aminoácidos y una alternativa de seis exones. Está localizado en el cromosoma 14 (14q11.2).Se desconoce la diferencia funcional de ambas formas.[52] [53]

Función
  • Inhibe la PARsilaci√≥n de TRF1 formando un complejo ternario con las tanquirasas y regulando de este modo su actividad.[25]

Rap1

Modelo de cintas de la estructura molecular de RAP1 (en color) junto con ADN (en el centro, en gris).

La proteína Rap1 humana está codificada por el gen TERF2IP, localizado en el cromosoma 16 (16q23.1), con pseudogenes en el cromosoma 5 y 22.[54]

Estequiometría

Diversos estudios han determinado la estequiometría del complejo in vivo. Se ha visto que es similar para células normales o tumorales, y que no se correlaciona con la longitud del telómero:

  • Los homod√≠meros de uni√≥n a ADN (TRF1 y TRF2) se encuentran en cantidad suficiente para cubrir por completo los tel√≥meros si son cortos.
  • El heterod√≠mero TPP1¬∑POT1 est√° presente en 50‚Äď100 copias/tel√≥mero, lo cual excede la longitud de ADN telom√©rico de cadena simple que debe cubrir. Esto implica que parte de este heterod√≠mero no est√° asociado al ADN.
  • TRF2 y Rap1 se encuentran en proporci√≥n 1:1, lo mismo que TPP1 y POT1.
  • Hay TIN2 suficiente para que se unan todas las TRF1 y TRF2. TPP1 y POT1 son 10 veces menos abundantes que TIN2.[42]

Evolución

Esquema de las proteínas de unión al final del telómero (complejo CTS) de levadura.

En la actualidad se ha visto que los esquemas inicialmente identificados en levaduras y mam√≠feros est√°n presentes en m√ļltiples Filos, y aunque la arquitectura y la composici√≥n de esos complejos var√≠an entre organismos, la funci√≥n est√° ampliamente conservada. Las variaciones consisten sobre todo en migraciones o duplicaciones g√©nicas que crean par√°logos que asumen nuevas funciones, para la biolog√≠a del tel√≥mero. Esta evoluci√≥n pudo darse a una velocidad elevada.[55]

  • Las primeras prote√≠nas de uni√≥n espec√≠fica al ADN telom√©rico monocatenario se descubrieron en el protozoo Oxytricha nova, y se conocen como TEBP's (por sus siglas en ingl√©s, Telomere End Binding Proteins).[56] Estas prote√≠nas en organismos sencillos constan de dos subunidades (őĪ y ő≤) formando un complejo ternario con el ADN telom√©rico. La subunidad őĪ posee dos pliegues OB, mientras que la subunidad ő≤ tiene uno m√°s. El contacto principal se efect√ļa por los dos pliegues N-terminales de la subunidad őĪ y el pliegue OB de la subunidad ő≤ formando una amplia hendidura de uni√≥n a ADN.[57]
  • En Saccharomyces cerevisiae, y en general en hongos el equivalente al telosoma se conoce como Complejo CTS y est√° formado principalmente por tres prote√≠nas: Stn1, Ten1 y Cdc13 . La secuencia de Cdc13 no muestra una aparente homolog√≠a con las prote√≠nas con pliegues OB, los estudios realizados mediante RMN revelaron que exist√≠a una conformaci√≥n similar al pliegue OB de la TEBPőĪ. Las otras dos son m√°s similares a Rpa.[58]
Aunque en principio se creía que el complejo CTS y el basado en POT1 eran incompatibles, existen proteínas asociadas a telómeros en S. cerevisiae similares a la Shelterina, estas son Rif1, Rif2 y Rap1. Aparentemente realizan las mismas funciones de inhibir la fusión de telómeros por NHEJ y la elongación por la telomerasa, así como el procesamiento nucleolítico de los telómeros en las fases del ciclo celular G1 y G2, es decir, la formación del saliente 3'.[59]

En estos organismos sencillos, el ADN telomérico parece adoptar una conformación de orquilla en lugar de la conformación en T-loop que se aprecia en vertebrados y en plantas.[55] [60]

  • En plantas, POT1 suele tener una funci√≥n distinta, siendo un regulador positivo de la telomerasa.
  • Los estudios funcionales y estructurales parecen establecer que la POT1 humana es hom√≥loga de la subunidad őĪ de TEBP de O. nova, mientras que la TPP1 parecer√≠a hom√≥loga de TEBPő≤, aunque esta √ļltima subunidad no se ha encontrado en ning√ļn otro organismo, salvo en el ciliado Stylonychia mytilis, y parece ser que las propiedades de uni√≥n del heterod√≠mero POT1‚ÄďTPP1 al ADN recuerdan a las del TEBPőĪ‚Äďő≤ de O. nova.[43]
El telosoma durante el ciclo celular. Arriba, en las fases de crecimiento (G1 y G2) y mitosis) el complejo está ensamblado, y POT1 protege el saliente 3', al mismo tiempo que se inhibe la acción de la telomerasa y se evita que las enzimas de reparación del ADN reconozcan erróneamente este saliente como una ruptura cromosómica. En la fase de síntesis (fase S) se desacopla el subcomplejo de Pot1 y se favorece la progresividad de la telomerasa, mientras se sigue evitando la acción de las enzimas de reparación del ADN.

Patología molecular

Diversas alteraciones de este complejo están relacionadas con afecciones como la disqueratosis congénita, y en muy pocos casos de anemia aplásica, en este caso prácticamente todos ellos pediátricos.[61] [62] [63] Así mismo se especula su posible relación con algunos tipos de cáncer, en la aparición de las enfermedades del envejecimiento y en el propio proceso de envejecimiento.[64]

TINF2 es el primer gen de prote√≠na de la shelterina en el que se demostr√≥ que su alteraci√≥n produc√≠a enfermedades gen√©ticas autos√≥micas dominantes. Se encuentra alterado en aproximadamente el 10% de los casos de disqueratosis cong√©nita.[65] Hoy en d√≠a se conocen m√°s de 18 mutaciones puntuales, junto con alguna inserci√≥n o deleci√≥n, que producen enfermedades como la disqueratosis cong√©nita, y sus variedades (s√≠ndrome de Hoyeraal-Hreidarsson, con aplasia cerebelar y s√≠ndrome de Revesz, con retinopat√≠a bilateral exudativa y calcificaciones intracraneales) y tambi√©n aplasia medular. Todas las mutaciones se sit√ļan en el ex√≥n 6a, entre los amino√°cidos 236 (prolina) 298 (glutamina), que est√°n pr√≥ximas o en la misma zona del dominio de uni√≥n a Trf1.[66] [22] Adem√°s de la disqueratosis y anomal√≠as en la pigmentaci√≥n, se suelen suceder complicaciones como fallo medular o enfermedades malignas de la m√©dula √≥sea. En el diagn√≥stico mediante FISH se observa siempre un acortamiento anormal de los tel√≥meros.[52] [53] El mecanismo patog√©nico por el que las mutaciones de TINF2 producen la enfermedad no est√° claro, pero existen algunas hip√≥tesis que establecen que se produce es un impedimento del acceso de la telomeras al final del tel√≥mero: Los niveles de ARN telom√©rico no est√°n elevados en los pacientes, y por tanto probablemente tampoco la actividad de la telomerasa. Sus tel√≥meros tambi√©n son extraordinariamente cortos. Esta hip√≥tesis adem√°s explica las similitudes fenot√≠picas con los otros genes cuyas mutaciones producen la enfermedad: (DKC1, TERC, TERT, NOP10, NHP2).[65]

Se ha visto que las prote√≠nas de la shelterina est√°n implicadas en la transici√≥n de las c√©lulas de Hodgkin a c√©lulas de Reed‚ÄďSternberg.[67] Las √ļltimas, que son un hallazgo indicativo del linfoma de Hodgkin, proceden de la fusi√≥n de las primeras, observ√°ndose un gran acortamiento de tel√≥meros en el proceso.[68]

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