Genes Homeobox y C√°ncer

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Genes Homeobox y C√°ncer

Los genes homeobox tienen una secuencia en com√ļn de 183 nucle√≥tidos que codifican para prote√≠nas nucleares especificas que act√ļan como factores de transcripci√≥n. Tambi√©n codifican para el dominio amino acido 61, que es el homeodominio responsable para el reconocimiento y uni√≥n de secuencias especificas de DNA. La especificidad de esta uni√≥n permite que las homeoprote√≠nas se activen o inhiban la expresi√≥n para lo sitios de uni√≥n de genes corriente abajo del promotor.

Recientemente la identificación de defectos somáticos o congénitos que están involucrados en las mutaciones en los estos genes ha incrementado el interés de estos genes. [1]

Contenido

Genes Homeobox células normales y malignas

Muchas indicaciones sugieren el involucramiento de esta familia de genes en procesos biológicos cruciales de células eucariotas adultas tales como el control de la identidad celular, el crecimiento celular y diferenciación de célula a célula al igual que las interacciones extracelulares.[1]

Genes Hox en tumores sólidos

Los √≥rganos humanos normales adultos como ri√Ī√≥n, colon y pulm√≥n presentan una expresi√≥n global de patrones de todo el trabajo de los genes Hox t√≠picos de cada √≥rgano.[2]

Muchas diferencias en la expresi√≥n de los genes Hox son detectables en carcinomas renales como tambi√©n en ri√Īones humanos normales.[3]

En los tumores primarios en el ri√Ī√≥n los genes Hox pueden ser apagados tales como (HOXB5, HOXB9) o puede ser (HOXC11) o pueden mostrar diferentes tama√Īos de transcriptos si es comparado con la expresi√≥n de ri√Īones normales. Estos descubrimientos han permitido postular una asociaci√≥n entre los expresi√≥n de genes Hox alterados y el c√°ncer de ri√Ī√≥n.

Por otro lado se ha detectado una baja expresión de algunos genes Hox tales como (HOXA9, HOXB7 y HOXD11) en cáncer de colon primario como también en lesiones en el pulmón originados de tumores colorectales, suportando la hipótesis de la implicación de homeoproteinas en la evolución del cáncer de colon.[4]

En el mismo modelo tumoral, se ha encontrado que los genes Hox podr√≠a ejercer una funci√≥n especifica por cada √≥rgano que permite actuar como una prueba molecular que localiza los tumores primarios cuando se trata con met√°stasis de origen desconocido. Para encontrar el rol biol√≥gico de los genes Hox en la oncog√©nesis se ha probado la expresi√≥n de todo el trabajo de los genes Hox en peque√Īas c√©lulas humanas de c√°ncer de pulm√≥n (SCLC) principalmente por que este tipo de tumor se origina de derivados de la cresta neural.

La inactivaci√≥n de m√ļltiples genes Hox dentro de la red Hox que correlaciona la progresi√≥n de SCLC mas que los cambios en la expresi√≥n de genes Hox espec√≠ficos. Sin embargo en las peque√Īas c√©lulas metastaticas humanas de c√°ncer de pulm√≥n, la expresi√≥n de los genes Hox aparece esta unido con los estados de la progresi√≥n del tumor al igual que tipo histol√≥gico.[5]

Muchas propiedades potenciales de los genes Hox puede ser deducido de estos datos: primero la asociaci√≥n de la expresi√≥n de los genes Hox con la heterogeneidad tumoral clonal fuertemente sugiere el involucramiento de estos genes en la oncog√©nesis, en particular con los estadios tard√≠os de la progresi√≥n tumoral, segundo una directa asociaci√≥n de los genes Hox con mol√©culas morfogen√©ticas, tercero la posible interacci√≥n entre la red de los genes Hox y la cascada de se√Īalizaci√≥n ras, cuarto una interacci√≥n entre el sistema Hox y citoquinesis y factores de crecimiento, quinto una posible interacci√≥n entre la red Hox y la ruta p53 por ultimo la funci√≥n del sistema HOX como decodificador para se√Īales externas para el establecimiento de la identidad celular.

Algunos genes homeobox y c√°ncer

En algunas glándulas mamarias los transcriptos de HoxC6 se activan durante la pubertad y la madurez, empieza a silenciarse durante el embarazo, probablemente por que la regulación negativa de hormonas esteroides.[6]

En el mismo gen HoxC6 es inactivo en adenocarcinomas mamarios. En contraste, HoxA1, silenciamiento en gl√°ndulas mamarias normales, empieza activarse en la presencia de canceres de mama en ratones y humanos.

Recientemente, la transducción del HOXB7 ha mostrado que induce la expresión de bFGF la expresión y altera las características de crecimiento de las células de cáncer de mama.[7]

Por ejemplo HOXB8 ha mostrado la reacción con los genes oncosupresor envueltos en cáncer colorrectal. HOXB6, HOXB8, HOXC8, y HOXC9 son expresados en varios estados de la evolución del cáncer de colon.[8]

Esta interacción entre los genes Hox los factores de crecimiento, citoquinesis y la adhesión de moléculas aparece ser particularmente evidente en este nodo de la red Hox. Por ejemplo HoxC8 aparece en el control de la vía de la diferenciación del condrocito conjunto a otras homeoproteinas.

Los genes Hox pueden estar involucrados en desordenes humanos del cart√≠lago en el osteosarcoma humano, la expresi√≥n de HOXC6 aparece por ser diferencialmente regulado por miembros de s√ļper familia TGF-b.[9]

La regulación de la expresion de HOXC6, HOXD1 y HOXD8 en las células del neuroblastoma humano, químicamente inducido a la diferenciación es asociado con la maduración del fenotipo neuronal.[10] La expresión del gen humano HOXD10 esta alterado en el carcinoma endometrial y varia con el grado histológico de diferenciación

Referencias

  1. ‚ÜĎ Cillo, C. (1994‚Äď1995). HOX genes in human cancers. Invasion Metastasis 14, 38‚Äď49.
  2. ‚ÜĎ Cillo, C. (1994‚Äď1995). HOX genes in human cancers. Invasion Metastasis 14, 38‚Äď49.
  3. ‚ÜĎ Cillo, C., Barba, P., Freschi, G., Bucciarelli, G., Magli, M. C., and Boncinelli, E. (1992). HOX gene expression in normal and neoplastic human kidney. Int. J. Cancer 51, 892‚Äď897.
  4. ‚ÜĎ De Vita, G., Barba, P., Odartchenko, N., Givel, J. C., Freschi, G., Bucciarelli, G., Magli, M. C., Boncinelli, E., and Cillo, C. (1993). Expression of homeobox-containing genes in primary and metastatic colorectal cancer. Eur. J. Cancer 6, 887‚Äď893
  5. ‚ÜĎ Tiberio, C., Barba, P., Magli, M. C., Arvelo, F., Le Chevalier, T., Poupon, M. F., and Cillo, C. (1994). HOX gene expression in human small-cell lung cancers xenografted into nude mice. Int. J. Cancer 58, 608‚Äď615.
  6. ‚ÜĎ Chariot, A., Moreau, L., Senterre, G., Sobel, M. E., and Castronovo, V. (1995). Retinoic acid induces three newly cloned HOXA1 transcripts in MCF7 breast cancer cells. Biochem. Biophys. Res. Commun. 215, 713‚Äď720.
  7. ‚ÜĎ Care`, A., Silvani, A., Meccia, E., Mattia, G., Peschle, C., and Colombo, M. P. (1998). Transduction of the SkBr3 breast carcinoma cell line with the HOXB7 gene induces bFGF expression, increases cell proliferation and reduces growth factor dependence. Oncogene 16, 3285‚Äď3289.
  8. ‚ÜĎ Vider, B. Z., Zimber, A., Hirsch, D., Estlein, D., Chastre, E., Prevot, S., Gespach, C., Yaniv, A., and Gazit, A. (1997). Human colorectal carcinogenesis is associated with deregulation of homeobox gene expression. Biochem. Biophys. Res. Commun. 232, 742‚Äď748.
  9. ‚ÜĎ Kloen, P., Visker, M. H., Olijve, W., van Zoelen, E. J., and Boersma, C. J. (1997). Cell-type specific modulation of Hox gene expression by members of the TGF-beta superfamily: A comparison between human osteosarcoma and neuroblastoma cell lines. Biochem. Biophys. Res. Commun. 233, 365‚Äď369
  10. ‚ÜĎ Manoar, C. F., Salwen, H. R., Furtado, M. R., and Cohn, S. L. (1966). Up-regulation of HOX C6, HOX D1, and HOX D8 homeobox gene expression in human neuroblastoma cells followin chemical induction of differentiation. Tumour Biol. 17, 34‚Äď47.

Enlaces externos


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