Reparación del ADN


Reparación del ADN

Reparación del ADN

Daños en el ADN, mostrados como roturas en los cromosomas.

La reparación del ADN es un proceso constante en la célula, esencial para su supervivencia ya que protege al genoma de daños y mutaciones dañinas. En las células humanas tanto las reacciones metabólicas normales como factores ambientales (como rayos UV) pueden causar daños, alcanzando las 50.000 lesiones de moléculas por célula al día.[cita requerida]

Estas lesiones causan daños estructurales a la molécula de ADN, y pueden alterar de forma drástica la forma de las células de leer la información codificada en sus genes. En consecuencia, el proceso de reparación del ADN debe estar constantemente operativo, para corregir rápidamente cualquier daño en la estructura del ADN.

A medida que la célula envejece, la tasa de reparaciones del ADN decrece hasta que no puede mantener el ritmo de los daños al ADN. La célula pasa a uno de estos destinos:

  1. Un estado irreversible de inactividad, llamado senescencia.
  2. Suicidio celular, llamado apoptosis o muerte celular programada.
  3. Carcinogénesis, o formación de cáncer.

La mayoría de las células del cuerpo entran primero en senescencia.[cita requerida] Después, tras daños irreparables en el ADN sobreviene la apoptosis. En este caso la apoptosis funciona como un mecanismo de “último recurso”, para evitar que la célula se vuelva carcinogénica (capaz de formar un tumor, ver cáncer) y poner en peligro al organismo.

Cuando las células entran en senescencia, las modificaciones en la biosíntesis y producción hacen que funcionen de forma poco eficiente, conduciendo inevitablemente a la enfermedad.[cita requerida] La capacidad de reparación del ADN de la célula es vital para la integridad de su genoma, de su funcionamiento normal y por extensión, de todo el organismo. Muchos genes que al principio parecían estar relacionados con una mayor duración de la vida han sido relacionados con el mecanismo de reparación y protección del ADN.

El fracaso al corregir lesiones moleculares en las células que forman gametos (gametogénicas) conduce a una descendencia con mutaciones, lo que puede afectar a la tasa evolutiva.

Contenido

Daño del ADN

ADN con daño en cadena simple (arriba) y en cadena doble (abajo).

El daño del ADN debido a procesos metabólicos normales.

Daño del ADN mitocondrial y nuclear

En humanos, y en células eucariotas en general, el ADN se encuentra en dos lugares celulares: dentro del núcleo y dentro de las mitocondrias (genoma mitocondrial). El ADN nuclear (ADNn) aparece en unas estructuras gigantes llamadas cromosomas, formados por cadenas de ADN enrolladas sobre agregaciones de proteínas llamados histonas.

Tipos de daño

El daño endógeno afecta a la estructura primaria más que a la secundaria de la doble hélice.[cita requerida] Puede subdividirse en cuatro clases.

Mecanismos de reparación de ADN

Las células no pueden tolerar daños del ADN que comprometan la integridad y el acceso a la información esencial del genoma, aunque las células se mantienen funcionando mínimamente cuando se pierden o alteran los genes “no esenciales”.[cita requerida] Dependiendo del tipo de daño causado a la estructura de doble hélice, se desarrollan varios tipos de estrategias de reparación para recuperar la información perdida. En la célula se utilizan las cadenas complementarias no dañadas o el cromosoma hermano como plantilla de recuperación. Sin el acceso a esta información la reparación de ADN es proclive a errores, aunque es la forma habitual de reparación; la mayoría de roturas en células de mamíferos se reparan sin utilizar esas plantillas (ver más adelante).

Daños en cadena simple

Cuando sólo una de las dos hebras de un cromosoma tiene un defecto, la otra cadena puede utilizarse como plantilla para guiar la corrección de la cadena dañada. Para reparar el daño de una de las dos hebras de ADN hay numerosos mecanismos que pueden funcionar para reparar el ADN. Incluyen:

  1. Inversión directa del daño mediante varios mecanismos especializados en invertir daños específicos. Por ejemplo, la metil guanina metil transferasa (MGMT) elimina específicamente grupos metilo de la guanina, y la fotoliasa en bacterias rompe el enlace químico creado por la luz UV entre bases adyacentes de timina. Estas enzimas no necesitan una cadena sin dañar para hacer la reparación.
  2. Mecanismos de reparación por escisión que eliminan el nucleótido dañado por un nucleótido no dañado complementario al que se encuentra en la cadena complementaria. Se incluyen:
    1. Reparación por escisión de bases (BER), que repara el daño sobre un solo nucleótido causado por oxidación, alquilación, hidrólisis o desaminación. La detección del daño se produce por la enzima ADN glucosilasa, la cual elimina las citosinas y adeninas desanimadas, diferentes tipos de bases alquiladas u oxidadas, bases cuyo doble enlace carbono-carbono, se ha cambiado a un enlace sencillo carbono-carbono. La ADN glucosilasa al detectar el daño rompe el enlace N-glucosídico entre la desoxirribosa y la base, pero no rompe la cadena azúcar-fosfato del ADN; deja una desoxirribosa sin base (abásica) que debe ser eliminada. Para eliminar el azúcar hacen falta dos actividades, una endonucleasa para cortar en el enlace fosfodiéster del lado 5', y una liasa que corta el lado 3' para eliminar el azúcar abásico. El hueco de un nucleótido es rellenado por una ADN polimerasa y una ADN ligasa.[1]
    2. Reparación por escisión de nucleótido (NER), que actúa sobre una amplia gama de lesiones, normalmente de gran entidad, como la modificación de grandes grupos o distorsiones en la estructura de la doble hélice. El caso mejor estudiado son los dímeros de pirimidina que son el producto principal de las lesiones por luz ultravioleta; también son eliminados por esta vía las modificaciones químicas causadas por carcinógenos como el benzopireno y la aflatoxina y con agentes quimioterápicos como el cisplatino, así como las bases desapareadas y pequeños lazos de ADN. La lesión es reparada por un complejo enzimático que corta a varios nucleótidos distancia a ambos lados de la lesión, que es eliminada como parte de un oligonucleótido.[1]
    3. Reparación de apareamientos incorrectos es una forma especializada de reparación por escisión de nucleótido que elimina los errores de la replicación. En los apareamiento incorrectos no hay bases dañadas, solo una base incorrecta; el reconocimiento de los desapareamientos se basa en la distorsión de la doble hélice; se reconoce la hebra recién sintetizada y se elimina la base mal apareada. Existen varios complejos enzimáticos que reconocen los desapareamientos que cortan una sección de varios centenares de nucleótidos; el gran hueco que se forma es rellenado por la ADN polimerasa y sellado por la ADN ligasa.[1]

Roturas de la doble cadena

La unión de terminales no homólogos (NHEJ) une los dos puntos terminales de la rotura sin utilizar una secuencia molde. Aún así a menudo se pierden secuencias de ADN en este proceso, y este tipo de reparación puede ser mutagénico.[cita requerida] El NHEJ puede producirse en todos los estadios del ciclo celular, pero en las células de mamíferos es el principal mecanismo hasta que la replicación del ADN permite la reparación recombinacional para utilizar la cromátida homóloga como molde. Ya que la inmensa mayoría del genoma en humanos y otros organismos pluricelulares está compuesto de ADN que no contiene genes, el llamado ADN basura[cita requerida], es probable que una mutación causada por NHEJ sea menos peligrosa que la reparación basada en moldes que ocurra en presencia de varias secuencias molde, ya que en este caso se producen reorganizaciones cromosómicas no deseadas. La maquinaria enzimática utilizada en el NHEJ es la misma que se utilizan en las células B para unir roturas generadas por las proteínas RAG durante la recombinación VDJ, un paso crucial en la fabricación de anticuerpos del sistema inmune.

Reparación de ADN, enfermedad y envejecimiento

Las deficiencias en la reparación de ADN provocan patologías

A medida que las células envejecen, la cantidad de daños en el ADN se acumulan, superando la tasa de reparación y lleva a una reducción de la síntesis proteica. Como las proteínas celulares se utilizan en muchas funciones vitales, la célula se ve impedida lentamente, y ocasionalmente muere. Cuando un número de células de un órgano alcanza este estatus, el órgano se ve afectado y empiezan a manifestarse los signos de la enfermedad. Algunos estudios experimentales en animales demuestran que cuando los genes asociados con la reparación del ADN son silenciados, se acelera el envejecimiento de la célula, las enfermedades relacionadas con la edad se manifiestan antes y aumenta la probabilidad de cáncer. Otros estudios en los que la expresión de genes de reparación de ADN se incrementaba, mostraban aumento en la longevidad y resistencia a agentes carcinogénicos en cultivos celulares.

La tasa de reparación de ADN es variable

Los organismos con sistemas de reparación de ADN mejorados, como el Deinococcus radiodurans (llamado también “Conan la bacteria”, que aparece en el libro Guinness de Récords como la “bacteria más resistente del mundo”), muestra una acusada resistencia a la radioactividad ya que sus enzimas de reparación del ADN son capaces de funcionar a unas velocidades altísimas para reparar los daños causados por la radiación a la velocidad a la que se producen, y además portan de 4 a 10 copias de su propio genoma. En estudios con humanos, los centenarios japoneses tienen un genotipo mitocondrial común que les hace menos susceptibles a sufrir daños en le ADN de sus mitocondrias.

Otros estudios con fumadores han demostrado que las personas con una mutación que inhibe la expresión del potente gen reparador de ADN hOGG1, tienen una mayor vulnerabilidad a cánceres de pulmón y otros tipos relacionados con el tabaco. Los polimorfismos de un solo nucleótido asociados a esta mutación pueden detectarse por procedimientos clínicos.

Enfermedades hereditarias de la reparación del ADN

Los fallos del mecanismo NER son directamente responsables de muchas afecciones genéticas, incluyendo:

  • Xeroderma pigmentosum: hipersensibilidad a la luz solar o UV, que acarrea mayor incidencia del cáncer de piel y envejecimiento prematuro.
  • Síndrome de Cockayne: hipersensibilidad a luz UV y productos químicos.
  • Distrofia tricótida: piel sensible, pelo y uñas quebradizos.

A menudo con las dos segundas enfermedades aparece retraso mental, lo que parece indicar una vulnerabilidad mayor de las neuronas en desarrollo.

Otras enfermedades del ADN son:

  • Síndrome de Werner: envejecimiento prematuro y retraso en el crecimiento.
  • Síndrome de Bloom: hipersensibilidad a la luz solar, alta incidencia de cánceres (especialmente leucemia).
  • Ataxia telangiectasia: sensibilidad a la radiación ionizante (UV) y algunos productos químicos.

Todas las enfermedades anteriores se denominan a veces “progerias segmentarias” (enfermedades de envejecimiento acelerado) ya que en todos los afectados parecen mayores de lo que son y sufren enfermedades relacionadas con la edad a edades anormalmente tempranas.

Otras enfermedades asociadas con la capacidad reducida de reparación de ADN incluyen anemia de Fanconi, cáncer de mama heredado y cáncer de colon heredado.

Enfermedades crónicas y reparación del ADN

Las enfermedades crónicas pueden relacionarse con un incremento del daño al ADN. Por ejemplo, fumar cigarrillos provoca daños oxidativos sobre el ADN y otros componentes de las células del corazón y el pulmón, desembocando en la formación de disruptores del ADN. Se ha demostrado que el daño al ADN es un factor causal en enfermedades como arterioesclerosis, Alzheimer, en las que los pacientes tienen menor capacidad de reparación de ADN en sus células cerebrales. El daño al ADN mitocondrial también es responsable de numerosas enfermedades.

Genes de longevidad y reparación del ADN

Se sabe que algunos genes influyen en la longevidad en una población de organismos. Los estudios en organismos tipo como levaduras, gusanos, moscas y ratones han identificado genes que al ser modificados doblan la longevidad (por ejemplo, una mutación en el gen age-1 del nematodo Caenorhabditis elegans). Se sabe también que estos genes están asociados a otras funciones del organismo diferentes de la reparación de ADN, pero cuando se siguen las rutas de su funcionamiento hasta su destino final se encuentra que son mediadores en una de las tres funciones siguientes:

  1. Incremento de la tasa de reparación del ADN.
  2. Incremento de la tasa de producción de antioxidante.
  3. Decremento de la tasa de producción de oxidantes.

Entonces, el patrón común de los genes que afectan la longevidad se basa en sus efectos sobre la modificación de la tasa de daño al ADN.

La restricción calórica incrementa la reparación del ADN

La restricción calórica (CR) ha sido relacionada con el incremento de la longevidad y la disminución de las enfermedades relacionadas con la edad en organismos como los gusanos, moscas, ratones y primates. El mecanismo de funcionamiento de la CR se asocia con el número de genes relacionados con la sensibilidad a nutrientes que indican a la célula que altere su actividad metabólica cuando hay una disminución en el aporte de nutrientes, en particular de carbohidratos. Cuando la célula es alertada de una bajada en la disponibilidad de carbohidratos, se induce la expresión de genes que influyen la longevidad, como DAF-2, AGE-1 y SIR-2.

El motivo de que una falta de nutrientes induzca un estado de alta tasa de reparación de ADN y un incremento de la longevidad de la célula se supone relacionado con un mecanismo evolutivamente conservado de hibernación celular. En esencia se permite que la célula mantenga un estado silente hasta que las condiciones sean más favorables. Durante este periodo la célula debe bajar su tasa metabólica normal, y una de las formas de hacerlo es bajar la inestabilidad genómica. Así, la tasa de envejecimiento celular es variable, y puede modificarse con factores ambientales como la disponibilidad de nutrientes, que muestra sus efectos mediante la modificación de la tasa de reparación de ADN.

Reparación del ADN y evolución

Una variante del daño al ADN es la alteración de un nucleótido (una mutación), alterando la información contenida en la secuencia de ADN. Ya que la mutación y recombinación de ADN son las principales causas de la evolución, la tasa de reparación del ADN influye sobre la tasa de evolución. Con un nivel elevado de reparación de ADN, la tasa de mutación se reduce, bajando la velocidad evolutiva. Con una tasa elevada de mutación se incrementa la tasa de evolución.

Los mecanismos para la reparación del ADN son antiguos

Desde una perspectiva de edades geológicas los mecanismos de reparación de ADN se desarrollaron durante el período Precámbrico no mucho después de que los seres vivos utilizasen ácidos nucleicos para la codificación de la información genética. Durante este período la cantidad de oxígeno atmosférico comenzó a incrementarse, y más tarde, durante la explosión de las plantas fotosintéticas en el Cámbrico, los niveles se aproximaron a los actuales. La toxicidad del oxígeno debida a la formación de radicales libres hizo que evolucionaran mecanismos capaces de disminuir y reparar los daños que causaban. Actualmente podemos encontrar mecanismos muy conservados de reparación del ADN, compartidos por especies tan diversas como bacterias, virus, moscas, gusanos y humanos.

Enfermedades, muerte y evolución

La tasa de reparación de ADN desempeña un papel vital a escala celular en las enfermedades (no infecciosas) y envejecimiento, y a escala poblacional sobre la evolución. Se han establecido dos relaciones importantes:

  1. Tasa de reparación de ADN y mutación
  2. Tasa de reparación de ADN y envejecimiento

Ya que las mutaciones están directamente relacionadas con la evolución, aparece una nueva forma de observar las relaciones entre evolución y envejecimiento. Es evidente que mientras que los mecanismos de mutación hacen que el genoma tenga flexibilidad para adaptarse, también son responsables de su desestabilización, así como de hacerlo vulnerable a las enfermedades y envejecimiento. ¿Están sometidos los organismos a las enfermedades y envejecimiento porque las mutaciones son el factor principal en la evolución? No se sabe con certeza, y es tema de debate en varias teorías del envejecimiento.

Medicina y modulación de la reparación de ADN

Una inmensa cantidad de estudios relacionan el daño de ADN con la muerte y las enfermedades.

Tratamiento del cáncer

Los procedimientos como la quimioterapia y la radioterapia funcionan sobrepasando la capacidad de las células para reparar los daños de su ADN y desembocando en la muerte celular.

Terapia genética

Para utilizar la reparación de ADN con fines terapéuticos, el desafío es descubrir qué enzimas específicos muestran mayor especificidad para los lugares dañados, de forma que su sobreexpresión conduzca a una reparación del ADN más eficiente. Una vez que se conozcan los factores de reparación adecuados, el paso siguiente es seleccionar los medios apropiados para insertarlos en la célula, para producir tratamientos viables de enfermedades y envejecimiento.

Reparación genética

A diferencia de los múltiples mecanismos de reparación endógena de ADN, la reparación genética (o corrección genética) se refiere a una variante de terapia génica, que se dirige directamente a las mutaciones relacionadas con una enfermedad y las corrige. Funcionan reemplazando la secuencia de ADN afectado con la secuencia deseada, utilizando técnicas como la mutagénesis dirigida de oligonucleótidos. Las mutaciones genéticas que necesitan reparación normalmente son heredadas, pero en algunos casos pueden ser inducidas o adquiridas (como ocurre en el cáncer).

Referencias

  1. a b c Devlin, T. M. 2004. Bioquímica, 4ª edición. Reverté, Barcelona. ISBN 84-291-7208-4
  • S. Tornaletti y G. P. Pfeiffer (1996) UV damage and repair mechanisms in mammalian cells. Bioessays, 18: 221–228.

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